Nova FAM83H mutacija premješta skraćeni protein u jezgru i kvari caklinu
U kineskoj obitelji kroz tri generacije nađena je nova besmislena mutacija gena FAM83H, a skraćeni protein bez 573 aminokiseline prati neuređena caklina sa sniženim omjerom kalcija i fosfora.
Skraćeni protein završava u jezgri, caklina ostaje porozna
Autosomno dominantna hipokalcificirana amelogenesis imperfecta nastaje zbog mutacija koje skraćuju protein FAM83H, no mehanizam kojim to kvari caklinu dosad nije bio razjašnjen. Autori su klinički i genetički obradili obitelj kroz tri generacije, uz sekvenciranje cijelog eksoma i potvrdu Sangerovom metodom.
Nađena je nova heterozigotna besmislena mutacija (c.1819G>T) koja proizvodi protein skraćen na C-kraju, bez 573 aminokiseline. Takav protein ne ostaje u citoplazmi nego se premješta u jezgru. Analiza cakline oboljelog metodom SEM-EDX pokazala je neuređenu ultrastrukturu, sniženi omjer kalcija i fosfora te povećanu poroznost.
Funkcionalni je dio proveden na stanicama parodontnog ligamenta uzetima od pacijenta. U njima su istodobno bili sniženi proteini caklinskog matriksa (AMELX, AMBN, ENAM) i osteogeni biljezi (RUNX2, ALP), što upućuje na dvostruku regulatornu ulogu gena FAM83H u biomineralizaciji. Nalaz se uklapa u model presekretorne patogeneze: pogrešno smješten skraćeni protein kvari mineralizaciju dijelom preko potiskivanja prijepisa sastojaka matriksa.
Ograničenja
Riječ je o jednoj obitelji; funkcionalna je analiza provedena na stanicama parodontnog ligamenta, a ne na ameloblastima, dok su strukturne posljedice mutacije predviđene bioinformatički. Autori svoj mehanistički uvid izrijekom opisuju kao preliminaran.
Za ordinaciju
- Kod pacijenta s generalizirano mekom caklinom koja se brzo troši i pozitivnom obiteljskom anamnezom pomislite na hipokalcificirani oblik amelogenesis imperfecte i uputite obitelj na genetičko savjetovanje.
- Restaurativni plan gradite na nalazu iz ove studije: caklina je poroznija i ima snižen omjer kalcija i fosfora, pa očekivanu trajnost adhezivnih rješenja dogovorite s pacijentom unaprijed.
- Terapijske mete o kojima autori govore preeruptivne su, pa pacijentu ne obećavajte uzročno liječenje nego dugoročan restaurativni plan.